颜宁张文宏等五大专家讨论：疫情常态化下的"理性防疫"(5)

牛俊奇：腺病毒在中国流行非常广，在中国很多小孩就得过腺病毒肺炎或者腺病毒引起的上呼吸道感染。目前看，我们评价过乙型肝炎疫苗，乙肝病毒不同的抗原序列插入到腺病毒中，在第一剂、第二剂甚至第三剂、第四剂可以产生抗体，等到第五剂的时候可能不太好使.所以腺病毒的主要问题，一方面是腺病毒抗体在人群中广泛存在的问题，现在有人做腺病毒载体的改造，删除的抗原序列更多一些，但第二代、第三代的腺病毒载体复制效果不好，所以还没有成功。还有比较传统的腺病毒载体，它表达出来的抗原都会产生抗体，但是效果不是特别理想。从技术上腺病毒载体做制备疫苗的速度比较快，但它的保护性需要进一步证实。我们知道乙肝疫苗上，不同公司做过不同种类的腺病毒载体疫苗，目前看效果都不太理想。但是制备乙肝病毒疫苗绝大多数是治疗性疫苗，也许预防性疫苗会起到一定作用，但还要谨慎乐观的来评价这个疫苗。毕竟人类还没有成功的经验。

颜宁：针对抗体问题，我们在线大咖谢晓亮有话说。

谢晓亮：大家好！我们实验室一直在开发中和抗体，最近有一个新的结果，可能和我们讨论的有一些关系。我们最近有一个结构生物学的工作，就是苏晓东教授和肖俊宇在看我们的中和抗体BD368-2，上星期他们拿到了它的结构。结果发现什么呢？我们发现我们最好的中和抗体既可以接到RBD上，又能接到N端结构域上，这是一个很独特的结构，一个三维的表位， 从机理上可以解释为什么它具有很高的活性。刚才我们讨论的疫苗，疫苗可以产生中和抗体，产生的抗体到底有没有用？能不能有免疫？要看数量够不够，另外质量好不好。我们谈到的灭活疫苗是化学灭活的，它的三维结构可以保持，这也许能解释为什么灭活疫苗与小片段抗原相比似乎更有效。

颜宁：我是外行，但是我特别同意你这句话，结构太重要了。

祁海：刚才咱们开始讨论的时候说疫苗是一个重要话题，大家都寄予很多希望，但是也有很多不确定性。借着晓亮讲的，我给大家泼点凉水。晓亮说的中和抗体，它的活性还不好到真正人的身上测，即使中和活性非常高，当它在体内减少的时候，它潜在的ADE效果和中和的效果是非线性的关系，当它下降到一定阶段的时候，它甚至是可以增强感染的。这取决于病毒Spike蛋白的密度以及细胞的ACE2位点的密度，如果有ADE的话，它可以成为一个有ADE的抗体，不管它是不是中和性。

第二，mRNA的疫苗，它表达出来的是有三维结构的蛋白，所以它也会产生你说的这个针对三维结构的中和抗体。灭活疫苗，即使是加热灭活，刚才说它可能抑制某一些抗原表位，那么制备出来的单个抗体活性不一定很好，但是总体保护性可能恰恰更好。尤其是我们现在特别聚焦在抗体上，但我们不应该忽视不同的免疫机制。特别是重组苗，如果说是蛋白的话，它可能去激活杀伤性T细胞的能力就会比较低。灭活苗，由于它是比较完整的病毒，可能还会诱导T细胞介导的免疫效应，与抗体结合就可能保护效果会更好。

史隽：刚才说中和抗体，谢老师能不能评价一下马上就要开始临床的Regenera的二合一的抗体，很多人很看好他们，过去在埃博拉病毒研究上他们有成功的经验，你怎么看？

谢晓亮：他们是最有经验的，这一对里面最好的跟我们在一个数量级。我不知道配对和所谓的抗体的混合对新冠病毒是不是绝对起作用，这个对HIV是绝对重要的。但新冠病毒现在看来比较稳定，特别是RBD这个区域没有什么变化，不过他们抗体的选择很好，进度也不错。但是如果两个抗体活性差的太多，比如差10倍，这种配对有多大意义也很难说。

颜宁：还有一个问题，刚才各位发言中大家可以看出无论是疫苗，特效药也好，虽然我们是想鼓舞一下士气，但真正研发过程中还是有很漫长的路要走。新冠病毒的存在可能是一个常态了，我们不妨展望一下。有一个很多行业都很关心的问题，张文宏医生好像也说过在即将到来的秋冬季还有第二波的可能。我们大家也很好奇，新冠病毒是不是和气候有关系，和流感传播是不是有相似之处。

张文宏：事实上刚才这样一讨论，给网络上很多人泼了凉水。我想告诉大家一个客观事实，新冠病毒事实是一个RNA病毒，RNA病毒这里有正链的、负链的，流感是负链RNA病毒，变异比较多，正链的里面还有甲肝、戊肝、风疹、乙脑等。所有的这些病毒我们通过灭活疫苗事实上都是成功的。这次为什么核酸疫苗这么受青睐，因为大家认为如果要制备灭活疫苗我们产能可能跟不上。但是不要忘记，有一个中国在后面，这个产能总能跟得上。这也是中国这一次比较突出的研发灭活疫苗的主要原因，灭活疫苗里最大的是ADE的问题，所以具体还要等三期临床研究出来。

美国进行mRNA疫苗，进入三期临床研究，所有的分子疫苗、核酸疫苗到现在为止确实没有成功过，但是核酸疫苗的产能可以扩的特别大。现在疫苗基本上是进入三期临床，从这个结果来看，如果没有什么特别意外，相信今年年底初步会有结果出来的。如果结果不好，下面才是我们讨论的亚单位疫苗，还有几个亚单位疫苗都在准备中，亚单位疫苗如果要做，就会碰到前面大家讲的Spike突变会造成疫苗失效的问题。即便如此，亚单位疫苗技术也是非常成熟的，副作用也非常小。流感的变异度很大，但是新冠作为正链的RNA来讲，受变异的影响可能要小一些。

现在上世界上甲肝得到很好的控制了，公共卫生和疫苗接种都做的很好，清洁的饮用水一来，甲肝就没有了。哪怕负链的RNA疫苗，像腮腺炎疫苗，现在也基本解决了。所以针对疫苗的变异问题，哪怕今年年底不成功，明年亚单位疫苗也可以再尝试解决问题。所以疫苗的开发就是一个时间性的问题。现在大家日子还是比较难过的，事实上整个世界如果保持现在这个状态是非常危险的。现在才几个月，全球经济受到的打击如此之大。如果乐观一点，疫苗研制非常成功，今年年底出来再扩大产能，全世界也得明年年中才能用上，那么就还有9个月到一年的时间，如果不能有效地启动，这个风险是极高的。

至于冬季的时候疫情会不会出现第二波的问题。所谓的冬季出现第二波是现在这一波降要下来才有第二波，现在这一波全球范围内没有降下来。陈剑前面发了一篇文章，我们看到美国、印度、南美洲这几个国家加起来的确诊数量，印度、美国、巴西、俄罗斯每年新增的病毒人数占全球70%左右，全球范围内这一波疫情能否结束还得看他们的影响。西欧控制的不错，东亚也控制的不错，我们可能会面临第二波的挑战，原因是所有呼吸道传染病，如果没有达到群体免疫，它的流行没有被完全终止，在冬天来讲病毒复制程度要增加，室内的活动要增加，两个情况加在一起，第二波反弹的风险就会比较大。所以今年秋冬季在全球范围内的风险是有的，但对印度、美国、巴西、俄罗斯来讲不存在这个问题，现在他们的高峰都没有非常明确的看到，还在第一波当中。

（编辑：ASP站长网）