人类冠状病毒的前世今生：从哪里来，又要到哪里去(3)

其中一种办法是老药新用，使用干扰素、利巴韦林、RNA聚合酶的抑制剂、瑞德西韦以及恢复期的血清。美国FDA最新紧急批准了两个药品用于新冠治疗，一个是恢复期血清，另一个是磷酸氯喹。我们从第一版到第七版的诊疗里面都还允许使用类固醇，我想重点讲一下我对这个问题的分析和看法。

先来看一下这些药的作用机理，利巴韦林是抑制mRNA帽的合成，从而阻断病毒RNA的转录，所以它是广谱抗病毒。干扰素有显著抗病毒的活性和免疫调节的活性。磷酸氯喹对自噬过程有些影响。

人体是靠自身免疫来战胜病毒的，但是免疫反应同时引发了症状，包括细胞因子风暴以及肺的炎症。我们大部分药是抗病毒药，把病毒消除了，这些症状都会减缓。大家知道类固醇激素抗炎症反应立竿见影，但是抑制住免疫，就无法控制住病毒了，反而会大量增长。因此我从2004年开始就一直非常反对用类固醇治疗SARS或者新冠。

我们从文献中发现瑞德西韦对一般的社区获得性冠状病毒都有效，对于SARS-CoV和MERS-CoV也有效，也找到了它的作用位点主要是聚合酶以及具有校正功能的外切核酸酶。

再讲激素，激素对冠状病毒的作用，很久之前就有很好的研究。1964年发表于PNAS的工作，发现老鼠或者细胞不能被小鼠肝炎病毒感染的，如果给予激素马上就能被感染。1969年发表于Gut的论文，从细胞水平到动物水平都进行了非常细致的研究。

我想提醒大家注意的是，他们看到高剂量类固醇促进病毒复制并增强病理反应的效果最强，但即使每天仅使用低剂量的0.05mg氢化可的松或者0.1mg的泼尼松龙仍然可以看到对病毒复制的刺激效应。类固醇的使用能刺激病毒复制增加50到1000倍。对于SARS-CoV，当年香港总结的经验也是认为类固醇使用会造成更多的死亡，而且病情也更严重。对于MERS的研究也清楚表明类固醇会延长病毒的清除。

我们从HIV里面可以学到很多，从HIV的复制周期来看，抑制病毒融合有抗融合的药，抑制受体结合有抗受体结合的药，然后有逆转录酶和蛋白酶的抑制剂。蛋白酶抑制剂能用于HIV也可以用于新冠。姜世勃教授就是这方面的先驱者，通过了解病毒表面的蛋白和细胞受体之间相互作用，然后抑制病毒和细胞的融合。

姜教授研发的药物主要抑制病毒表面的纤突蛋白中的两个螺旋区HR1和HR2之间的相互作用，抑制了它们的相互作用就可以达到抗病毒的效果。同样的原理可以应用到新冠，这些都是很值得我们研究的方向。

我们从HIV可以借鉴这些治疗药物，包括抑制病毒进入细胞的药物、蛋白酶抑制剂、复制酶抑制剂、解旋酶抑制剂、细胞标靶药物以及抗炎的药物，这些都是值得研究和试用的。抗炎药物中有白介素6受体的抗体，能够抑制白介素6作用，目前用于抗击新冠的细胞因子风暴已经有比较好的效果。而细胞的标靶药物中，TMPRSS2蛋白酶可以把SARS-CoV或者SARS-CoV-2的纤突蛋白切割成S1和S2，抑制此酶也确实有抑制病毒复制的作用。

下面简单讲讲疫苗。疫苗包括多种类型，有灭活疫苗，有死疫苗，有一些是用载体送递的，还有一些亚单位疫苗，蛋白质疫苗，DNA疫苗和mRNA疫苗。

脊髓灰质炎病毒的预防最初是用灭活疫苗或者减毒活疫苗。疫苗的研制过程数以年计，过去很多病毒学家终生就做了一两个疫苗，他们留下来的就是我们的财富。

DNA疫苗，可以用不同方式送递，可能是裸露的DNA，也可能把它包被进纳米颗粒。DNA疫苗可以直接作用于抗原呈递细胞，或者间接做肌肉注射/皮下注射后再把抗原呈递给抗原呈递细胞，去激活B细胞和T细胞，分别激活抗体免疫和细胞免疫。所以DNA疫苗的优点是可以同时激活细胞免疫和体液免疫。

DNA疫苗的优点是相对蛋白质疫苗研制比较容易，但缺点是免疫原性特别差。因为DNA会整合，为了解决这个问题又研发了mRNA疫苗，从cDNA产生mRNA，或者这个mRNA可以用体外转录甚至合成的方法做出来，然后通过mRNA直接在细胞质里表达出蛋白，蛋白的抗原传递给呈递细胞去激活免疫。当然我们增加mRNA送递的办法，可以用这种脂质体的纳米颗粒包成像病毒一样增加其稳定性和抗击RNA酶的能力。

（编辑：ASP站长网）